Vào ngày 10 tháng 11 năm 1509, Pizarro đi thuyền từ Tây Ban Nha đến “” Thế giới mới “” cùng với Alonso de Ojeda trong cuộc thám hiểm tới Urabá. Ông đi thuyền đến Cartagena và gia nhập hạm đội của Martin Fernández de Enciso vào năm 1513, tháp tùng Balboa trong chuyến vượt biển Isthmus của Panama đến Thái Bình Dương.

Năm sau Pedro Arias Dávila trở thành thống đốc mới được bổ nhiệm của Castilla de Oro và kế vị Balboa. Trong năm tiếp thep, Pizarro trở thành cộng sự thân cận của Dávila và thống đốc đã giao cho anh một khu vực của người bản xứ và gia xúc. Khi Dávila quyết định loại bỏ Balboa vì mất lòng tin, ông ta đã ra lệnh cho Pizarro đích thân bắt giữ ông ta và đưa ông ta ra toàn án, Balboa bị xử tử vào tháng 1 năm 1519. Vì lòng trung thành với Dávila, ông được khen thưởng với các vị trí Thị Trưởng và thẩm phán Thành Phố Panama mới thành lập từ 1519 đến 1523.

Báo cáo về sự giàu có của Peru và sự thành công của Cortés ở Mexico đã trêu ngươi Pizarro. Ông đã thực hiện hai cuộc thám hiểm để chinh phục Đế chế Inca vào năm 1524 và năm 1526. Cả hai đều thất bại do sự thù địch của người bản địa, thời tiết xấu và thiếu các điều kiện cần thiết.

Thống đốc Panama, đã nỗ lực kêu gọi Pizarro trở về,nhưng ông đã chống lại và vẫn ở lại phía nam. Vào tháng 4 năm 1528, ông đến miền bắc Peru và tìm thấy những người bản địa giàu kim loại quý. Khám phá này đã cho Pizarro động lực để lên kế hoạch cho một cuộc thám hiểm thứ ba để chinh phục khu vực. Ông trở lại Panama để sắp xếp, nhưng Thống đốc từ chối cấp phép cho kế hoạch. Pizarro trở lại Tây Ban Nha để thu hút trực tiếp đến vua Karl V của đế quốc La Mã Thần thánh, Hoàng đế La Mã thần thánh. Lời cầu xin của ông đã thành công và ông không chỉ nhận được giấy phép cho chuyến thám hiểm được đề xuất, mà còn có thẩm quyền đối với bất kỳ vùng đất nào trong khu vực. Ông được gia đình và bạn bè tham gia và đoàn thám hiểm đến Panama năm 1530.

Khi người bản địa thù địch dọc bờ biển đe dọa đoàn thám hiểm, Pizarro chuyển vào đất liền và thành lập khu định cư Tây Ban Nha đầu tiên ở Peru “” San Miguel de Piura "". Atahualpa từ chối chấp nhận cho sự hiện diện của Tây Ban Nha trên vùng đất của mình, nhưng đã bị Pizarro bắt giữ trong trận Cajamarca vào ngày 16 tháng 11 năm 1532. Yêu cầu đòi tiền chuộc hoàng đế Atahualpa lấp đầy một căn phòng bằng vàng, nhưng Pizarro đã buộc tội anh ta với nhiều tội ác khác nhau. xử tử anh ta vào ngày 26 tháng 7 năm 1533, và các cộng sự của anh ta, nhiều người nghĩ rằng anh ta đang vượt quá thẩm quyền của mình.

Cùng năm đó, Pizarro tiến vào thủ đô Cuzco của Inca và hoàn thành cuộc chinh phục Peru. Vào tháng 1 năm 1535, Pizarro thành lập thành phố Lima một việc làm mà ông coi là thành tựu lớn nhất của mình. Những cuộc cãi vã giữa Pizarro và người đồng đội lâu năm Deiago Almargo đã lên đỉnh điểm trong Trận chiến Las Salinas. Almagro bị xử tử vào ngày 26 tháng 6 năm 1541, con trai ông ta, Diego de Almagro “” el mozo “” đã ám sát Pizarro tại Lima. Nhà Chinh Phục Peru được an nghỉ trong nhà thờ Lima.